Nijmegen innehar sammen med Maastricht posisjonen som Nederlands eldste by. Nijmegen feiret totusenårs-jubileum i 2005. Byen er kanskje mest kjent for den fire dager lange turmarsjen som arrangeres hvert år.
Byen har et såkalt semi-kontinentalt klima, og regnes ofte blant stedene med aller varmest sommervær i Nederland. Noen av de nordligste vingårdene i verden ligger i områdene rundt Nijmegen.
Nijmegen ligger i provinsen Gelderland, og er med sine 180 000 innbyggere provinsens største by. Nijmegen ligger ved Rhinens største sideløp, elva Waal. I 1927 ble elvene Waal og Maas bundet sammen via Maas-Waal-kanalen.
Romerne etablerte en militær post på stedet der nåværende by er lokalisert i det første århundret BC. Etter hvert vokste det fram en landsby i området. I år 104 AD døpte keiser Trajan byen til Ulpia Noviomagus Batavorum. Noviomagus ble forløperen til dagens navn Nijmegen. Med Romerrikets fall på sluten av 400-tallet ble Noviomagus en del av frankernes rike.
Den tysk-romerske keiseren Henrik VI ble født i Nijmegen i år 1165. Sønnen, Fredrik II, også han tysk-romersk keiser tildelte Nijmegen byrettigheter i år 1230.
Plasseringen ved bredden av Waal la til rette for handel og byliv. Nijmegen ble i likhet med mange andre nederlandske byer en del av det mektige Hansaforbundet på midten av 1300-tallet.
I siste halvdel av 1600-tallet ble den vestlige delen av Europa herjet av lange perioder med krig. I 1678 var Nijmegen vertskap for fredsforhandlingene mellom de europeiske stormaktene. Forhandlingene endte opp i flere avtaler, de såkalte Nijmegen-traktatene. På sikt klarte ikke avtalen å sikre varig europeisk fred.
Byvekst førte til at byens slott ble revet i 1797, mens det gamle festningsverket som omkranset byen fikk stå til 1874 før den ble fjernet. Nijmegen hadde behov for mer plass slik at ytterligere utvikling og vekst ble sikret.
Nijmegen kapitulerte som første nederlandske kun kort tid etter krigsutbruddet i 1940. Byen ble kraftig bombet av amerikanerne i 1944. Dette var trolig et feiltrinn. Målet skulle vært den tyske byen Kleve, 20 kilometer lenger inne på kontinentet. Kraftige kamper under krigen utraderte mye av den eldre bebyggelsen i byen.